化学性质

资料参考

NVP-BSK805 2HCl是JAK2的有效选择性以及ATP竞争性抑制剂[1]。

Janus kinase 2(JAK2)是非受体酪氨酸激酶，属于Janus激酶家族，参与II型细胞因子受体家族、GM-CSF受体家族、gp130受体家族成员和单链受体的信号途径[2]。

体外实验：NVP-BSK805有效抑制JAK2，与JAK1、JAK3和TYK2相比，对于JAK2具有超过20倍的选择性。在内部激酶组中，NVP-BSK805强烈抑制JAK2，相对于其他三个JAK家族成员具有良好选择性，表明相对于其他激酶具有相当的选择性。NVP-BSK805是ATP竞争性抑制剂，Ki值为0.43 ± 0.02 nmol/L。在JAK2V617F依赖性的基于Ba/F3细胞的实验和来自具有cMPNs历史的患者的一组含JAK2V617F的急性髓样白血病细胞系中，NVP-BSK805显示出半数最大生长抑制（GI50）小于100 nmol/l。在K-562细胞中，NVP-BSK805抑制细胞生长，GI50值大约为1.5 μmol/L。在CMK细胞中，NVP-BSK805的GI50值约为2 μmol/L。用150 nM和1 μM的NVP-BSK805孵育SET-2细胞，其分别对应于产生75％和95％的生长抑制的浓度，孵育24、48和72小时，以浓度和时间依赖性方式诱导细胞凋亡[1]。在SET-2和MB-02细胞中，NVP-BSK805触发的细胞死亡需要caspase级联激活并且被caspase抑制所克服。NVP-BSK805调节JAK2V617F细胞、SET-2和MB-02细胞中Bim的翻译后修饰和Mcl-1的水平[3]。

在体实验：小鼠中NVP-BSK805的口服生物利用度估计为45％，而在大鼠中为50％。在Ba/F3 JAK2V617F细胞驱动的小鼠模型中，口服NVP-BSK805（150 mg/kg）抑制STAT5磷酸化、脾肿大和白血病细胞扩散。在BALB/c小鼠中，口服25、50和100 mg/kg的NVP-BSK805抑制rhEpo诱导的STAT5磷酸化以及rhEpo介导的红细胞增多症和脾肿大[1]。

参考文献：
Baffert F, Régnier C H, De Pover A, et al. Potent and selective inhibition of polycythemia by the quinoxaline JAK2 inhibitor NVP-BSK805[J]. Molecular cancer therapeutics, 2010, 9(7): 1945-1955.
Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, et al. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice[J]. Endocrine reviews, 1998, 19(3): 225-268.
Rubert J, Qian Z, Andraos R, et al. Bim and Mcl-1 exert key roles in regulating JAK2 V617F cell survival[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 1.

试验操作