化学性质

资料参考

HIV-1整合酶抑制剂用于抗HIV，其IC50值为0.33 μM[1]，此抑制剂能靶向HIV-1整合酶，并抑制其活性，用于治疗HIV感染、AIDS以及其它类似的将逆转录病毒基因组整合到宿主染色体上的疾病。

HIV-1整合酶是源自Pol基因产物C末端部分的一段32 KDa的蛋白质，其由HIV产生以使HIV的基因能够整合到感染细胞的DNA中[2]，其与噬菌体整合酶和逆转录病毒预整合复合体(PIC)中的一种关键组分也有所不同[3]。HIV-1整合酶由3个独立结构域组成，功能域—N末端域（NTD）、催化核心域（CCD）以及C末端域（CTD）。HIV-1整合酶通过多步反应行使功能，包括2个催化反应：前病毒DNA 3’末端内切核酸加工(termed 3’processing)和3’ 末端加工的病毒DNA整合到细胞DNA（称为链转移）中[4]。

人类免疫缺陷病毒（HIV）是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的病原体[5]，因此HIV整合酶是抗HIV药物有希望的靶点。HIV-1整合酶抑制剂的药物设计包括整合酶链转移抑制剂(INSTIs)、抑制LEDGF/p75-整合酶相互作用和整合酶结合抑制剂，链转移抑制是最直观明显并易于推行至今的。Mg2+和Mn2+是整合期重要的辅助因子，因此去除这些辅助因子（如通过螯合作用）将导致整合酶的功能丧失[6]。竞争性抑制剂直接与病毒DNA竞争结合整合酶，从而抑制3’末端加工[7]。此过程中抑制剂通过靶向结合DNA从而完全阻断活性位点。INSTIs通过螯合二价金属离子(Mg2+)，特异性紧密结合到IN的DNA末端，这是由催化三联体协调的，如位于CCD上的酶活化位点DDE基序[8]。

Merck Sharp & Dohme Limited开发了雷特格韦，成功完成了INSTI治疗的开发[9]。S/GSK1349572是由ViiV/Shinongi开发的整合酶抑制剂，已于2011年进入三期临床试验。此药物具有良好的耐受性，目前来看比雷特格韦和埃替格韦药效更好[10]。

参考文献：
1. Loizidou EZ et al. Analysis of binding parameters of HIV-1 integrase inhibitors: correlates of drug inhibition and resistance. Bioorg Med Chem. 2009, 17(13):4806-18.
2. Cocohoba, J; Dong, BJ. "Raltegravir: the first HIV integrase inhibitor". Clinical therapeutics.2008, 30(10): 1747–65.
3. Mouscadet, JF; Delelis, O; Marcelin, AG; Tchertanov, L. "Resistance to HIV-1 integrase inhibitors: A structural perspective". Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy.2010, 13(4-5):139–50.
4. Fan, X; Zhang, FH.et al."Design of HIV-1 integrase inhibitors targeting the catalytic domain as well as its interaction with LEDGF/p75: a scaffold hopping approach using salicylate and catechol groups". Bioorganic & Medicinal Chemistry.2011,19 (16): 4935–52.
5. Pommier, Yves.et al. "Integrase inhibitors to treat HIV/Aids". Nature Reviews Drug Discovery.2005, 4 (3): 236–248.
6. Pendri, A.et al. "New first and second generation inhibitors of human immunodeficiency virus-1 integrase". Expert opinion on therapeutic patents. 2011,21 (8): 1173–89.
7. Chen, X; Tsiang, M, Yu, F, Hung, M, Jones, GS, Zeynalzadegan, A, Qi, X, Jin, H, Kim, CU, Swaminathan, S, Chen, JM. "Modeling, analysis, and validation of a novel HIV integrase structure provide insights into the binding modes of potent integrase inhibitors". Journal of Molecular Biology. 2008, 380 (3): 504–19.
8. Mouscadet, JF. et al."Resistance to HIV-1 integrase inhibitors: A structural perspective". Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy.2010,13(4-5):139–50.
9. McColl, DJ; Chen, X. "Strand transfer inhibitors of HIV-1 integrase: bringing IN a new era of antiretroviral therapy". Antiviral Research,. 2010,85 (1): 101–18.
10. Barnhart, Matthew,James Shelton."A better state of ART improving antiretroviral regimens to increase global access to HIV treatment". Journal of AIDS and HIV Research. 2011, 3 (4): 71–78.

生物活性