化学性质

资料参考

AZD7687是一种强效的和选择性的二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）抑制剂，IC 50值为80 nM [1]。

DGAT1是一种二酰基甘油酰基转移酶，是治疗代谢综合症如肥胖症和糖尿病的一个重要靶点。作为一种高度有效的和选择性的DGAT1抑制剂，AZD 7687抑制人DGAT1的活性，IC50值为0.8 μM。AZD7687对ACAT1抑制作用较小，IC50值为34 μM，因而不引起毒副作用。此外，AZD7687对人类DGAT2、ACAT2和参与代谢的其他酶，包括PDE10A1（IC50值为5.5 μM）、毒蕈碱M 2受体（IC50值为80.5 μM）和脂肪酸酰胺水解酶（IC50值为3.7 μM）没有显著作用[1]。

AZD7687对重组人DGAT1和人肝脏微粒中表达的DGAT1显示类似抑制作用，IC50值分别为80和70 nM。在人肠HuTu80细胞中，AZD7687具有更高的效力，IC50值为10 nM，这与在人类脂肪组织检测的一致[1]。

在对大鼠进行的OLLT检测中，AZD7687给药强效抑制血浆中TAG的出现，IC50值为42 nM。在脂肪组织中，AZD7687也剂量依赖性地降低TAG形成，IC50值为132 nM。在一些临床前代谢性疾病模型中，AZD7687给药显示多种积极作用，包括提高胰岛素的敏感性、增强GLP-1分泌、减轻动脉粥样硬化以及延迟胃排空。然而，AZD7687在动物实验中具有一定程度的不良皮肤变化。AZD7687口服给药导致小鼠和犬皮肤皮脂腺萎缩[1和2]。

参考文献：
[1] Barlind JG, Bauer UA, Birch AM, Birtles S, Buckett LK, Butlin RJ, Davies RD, Eriksson JW, Hammond CD, Hovland R, Johannesson P, Johansson MJ, Kemmitt PD, Lindmark BT, Morentin Gutierrez P, Noeske TA, Nordin A, O'Donnell CJ, Petersson AU, Redzic A, Turnbull AV, Vinblad J. Design and optimization of pyrazinecarboxamide-based inhibitors of diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) leading to a clinical candidate dimethylpyrazinecarboxamide phenylcyclohexylacetic acid (AZD7687). J Med Chem. 2012 Dec 13;55(23):10610-29.
[2] Floettmann E, Lees D2, Seeliger F3, Jones HB2. Pharmacological Inhibition of DGAT1 Induces Sebaceous Gland Atrophy in Mouse and Dog Skin While Overt Alopecia Is Restricted to the Mouse. Toxicol Pathol. 2014 Aug 11.